Op 12 januari 2023 werd een baanbrekend onderzoek gepubliceerd dat onze kijk op veroudering verandert. Als u denkt dat veroudering een onvermijdelijk evolutionair proces is en de titel van deze pagina een schaamteloze clickbait, dan kan de samenvatting van deze nieuwe publicatie uw perspectief wellicht veranderen.

Deze baanbrekende publicatie is het resultaat van verschillende experimenten die de afgelopen tien jaar zijn uitgevoerd. Het is een belangrijke mijlpaal die de manier waarop wetenschappers onderzoek naar veroudering opzetten ingrijpend verandert en mogelijk ook bijdraagt aan de ontwikkeling van een uniforme aanpak voor de behandeling van ouderdomsziekten.

Samenvatting

De auteurs van dit artikel gebruikten een goed gekozen, suggestieve metafoor om de belangrijkste bevindingen van deze relatief complexe publicatie samen te vatten:

• Het genoom van zoogdieren kan worden beschouwd als onze biologische hardware.
• Het epigenoom kan worden gezien als onze software. Het heeft geen invloed op de hardware, maar beïnvloedt wel de manier waarop we onze hardware gebruiken.
• Tot nu toe dachten we dat een defect in de hardware (d.w.z. DNA-schade) de belangrijkste oorzaak van veroudering is.
• De resultaten van de experimenten in dit onderzoek suggereren het tegenovergestelde. De software lijkt het biologische verouderingsproces te stimuleren.
• De onderzoekers hebben de software van de laboratoriummuizen beschadigd, terwijl ze ervoor zorgden dat hun hardware onaangetast bleef. Er werd een versneld verouderingsproces waargenomen. Een baanbrekende ontdekking!

Maar het wordt nog beter:

• Daarnaast gebruikten ze gentherapie om de software van de muizen te herstellen naar een vroegere, meer jeugdige staat.
• Ze weten niet dat dit werkte, maar het werkte wel, en dit suggereert dat de cellen van muizen een back-up van hun software bewaren.
• Als hun software door natuurlijke verouderingsprocessen beschadigd raakt, kunnen we hun jeugdigheid eenvoudig herstellen met behulp van de back-upkopie van de cel.

Over het algemeen is dit goed nieuws, want het repareren van onze software is veel eenvoudiger dan het repareren of vervangen van de hardware.

Woordenlijst

Om het meeste uit onze studieoverzicht hieronder te halen, raden we u aan om vertrouwd te raken met de volgende termen:

Term	Uitleg
Epigenetica	verwijst naar de studie van veranderingen in genactiviteit die geen veranderingen in de onderliggende DNA-sequentie met zich meebrengen. Deze veranderingen kunnen van invloed zijn op de manier waarop genen tot expressie komen, of worden in- of uitgeschakeld, in verschillende cellen en kunnen worden beïnvloed door iemands omgeving, levensstijl en andere factoren. De epigenetische eigenschappen bepalen welke cel het is, en de activering of deactivering van verschillende genen in een cel is ook wat een bloedcel onderscheidt van een zenuwcel.
Getrouw DNA-herstel	verwijst naar het proces waarbij cellen fouten of schade aan het DNA-molecuul herstellen om de integriteit van de genetische code te behouden. Getrouw betekent dat het herstelproces correct wordt uitgevoerd en geen DNA-mutaties veroorzaakt.
DNA-mutaties	verwijzen naar veranderingen in de DNA-sequentie die van nature kunnen optreden of als gevolg van blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren, zoals straling of chemicaliën. Sommige mutaties kunnen genetische aandoeningen veroorzaken of het risico op bepaalde ziekten verhogen.
DNA-methylatieklok	is een biologische marker die de accumulatie van epigenetische veranderingen in het DNA in de loop van de tijd weergeeft. Deze klok kan worden gebruikt om de leeftijd van een cel, weefsel of organisme te schatten. Het is een parameter die kan worden gebruikt om onze biologische leeftijd te schatten.
Cellulaire identiteit	verwijst naar de kenmerken die een bepaald type cel definiëren, zoals de vorm, grootte, functie en genexpressiepatronen.
ICE (induceerbaar) veranderingen in het epigenoom)	verwijst naar het proces waarbij omgevingsfactoren of andere factoren veranderingen kunnen veroorzaken in de epigenetische kenmerken van het DNA van een persoon, wat de expressie van bepaalde genen kan beïnvloeden en mogelijk tot ziekte kan leiden.

Achtergrond van het onderzoek

Deze internationale studie, getiteld Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging (Verlies van epigenetische informatie als oorzaak van veroudering bij zoogdieren), heeft 13 jaar in beslag genomen en is uiteindelijk op 12 januari gepubliceerd in het tijdschrift Cell. De studie is geschreven door een internationaal team, waaronder David Sinclair, een professor in de genetica aan de Harvard Medical School die bekend staat om zijn baanbrekende onderzoek naar veroudering en NMN-supplementen met een dagelijkse dosis van 1 gram. De publicatie beschrijft talrijke experimenten die zijn uitgevoerd om de oorzaken van veroudering op moleculair niveau te identificeren.

Welke supplementen neemt Dr. Sinclair? Lees zijn routine voor een lang leven.

Eerdere bevindingen en de RCM-hypothese

• Onderzoekers hebben eerder een verband gelegd tussen veroudering en dubbelstrengs DNA-breuken, die bij ongeveer 10 tot 50 cellen per dag voorkomen.
• De laatste tijd zijn er echter vragen gerezen over de vraag of DNA-mutaties wel de belangrijkste oorzaak van veroudering zijn. Meerdere bevindingen wijzen erop dat er mogelijk meer aan de hand is.
  • Bij verschillende soorten oudere cellen werden zeer weinig mutaties aangetroffen, en bij sommige muizen of mensen is geen vroegtijdige veroudering geconstateerd.
  • Bovendien wezen de resultaten van giststudies uit 1997 erop dat het verlies van epigenetische informatie, in plaats van genetische informatie, mogelijk veroudering kan veroorzaken.
  • Vervolgens werden epigenetische veranderingen ook in verband gebracht met veroudering bij dieren zoals vliegen, wormen en naakte molratten.

Dit bracht Dr. Sinclair en zijn team ertoe om de 'RMC-hypothese' (Relocalization of Chromatin Modifiers) te ontwikkelen.

De RCM-hypothese gaat ervan uit dat veroudering in dierlijke cellen het gevolg is van het verlies van epigenetische informatie en transcriptienetwerken in de loop van de tijd. Het onderliggende mechanisme dat dit veroorzaakt, is geëvolueerd om onze reactie op cellulaire schade, zoals dubbelstrengs DNA-breuken (DSB's), gezamenlijk te reguleren.

Hoe ICE de RCM-hypothese test

Om deze hypothese te testen, ontwikkelden de onderzoekers methoden waarmee ze eerst de epigenetische informatie konden afbreken en vervolgens opnieuw instellen, zowel in vitro (in cellen) als in vivo (in muizen).

Het belangrijkste experiment bestond uit het aanbrengen van tijdelijke breuken in het DNA van laboratoriummuizen. Deze breuken waren bedoeld om de lichte breuken in chromosomen na te bootsen die zich in onze cellen en de cellen van deze muizen dagelijks voordoen als reactie op blootstelling aan zonlicht, chemicaliën, kosmische straling en andere omgevingsfactoren.

Onthoud dat ze willen testen hoe epigenetische veranderingen veroudering beïnvloeden, dus deze breuken waren zo ontworpen dat ze alleen het epigenoom veranderden. Ze werden dus niet uitgevoerd binnen het coderende gebied van het DNA van de muizen om genmutaties te voorkomen (d.w.z. niet-mutagene sneden).

De nieuw ontwikkelde methode voor deze opzettelijke chromosomale breuken werd het ICE-systeem genoemd. De proefpersonen kregen de toepasselijke bijnaam ICE-muizen.

Als de RCM-hypothese juist is, zouden deze mutagene sneden de epigenetische veroudering van de ICE-muizen moeten versnellen en ook andere leeftijdsgebonden kenmerken moeten versnellen in vergelijking met hun naaste verwanten (de controlegroep die niet aan enige breuken werd blootgesteld).

Wat gebeurde er nadat de muizen deze breuken hadden opgelopen?

In eerste instantie verschilden hun gedrag, activiteitsniveau en voedselconsumptie niet van die van de negatieve controles. Na een breuk verschoven de epigenetische factoren hun focus simpelweg van het reguleren van genen naar het coördineren van de reparaties in de DNA-breuken. Nadat de breuk was hersteld, keerden ze terug naar hun oude taak van het reguleren van genen.

Na 1 maand ICE begonnen er echter enkele veranderingen op te treden. De ICE-muizen kregen last van haaruitval en verloren pigment op hun neus, oren, poten en staart. Deze fysiologische veranderingen worden doorgaans geassocieerd met muizen van middelbare leeftijd.

Na 10 maanden verloren de ICE-muizen ook lichaamsgewicht, hadden ze een lagere ademhalingsverhouding en bewogen ze minder in de donkere fase. Dit zijn allemaal typische kenmerken die wijzen op ouderdom bij muizen. De bevindingen onder de microscoop kwamen overeen met deze waarnemingen: de onderzoekers merkten dat de bovengenoemde epigenetische factoren na het herstel van DNA-breuken niet terugkeerden naar hun oorspronkelijke functie. Dit resulteerde in chaos en storingen binnen het epigenoom.

Hoewel we er al vrij zeker van kunnen zijn dat de ICE-muizen inderdaad sneller verouderden, gingen de onderzoekers nog een stap verder en gebruikten ze een door hun laboratorium ontwikkeld instrument waarmee ze de biologische leeftijd van de muizen konden meten. De DNA-methylatieklok kan worden gebruikt op cellen, weefsels of organismen. De biologische leeftijd van de ICE-muizen was aanzienlijk hoger in vergelijking met de onbehandelde negatieve controles.

Samenvattend toonde het experiment aan dat de niet-mutagene DNA-breuken bij muizen, die DNA-breuken tijdens het dagelijks leven nabootsen:

• Versnel het verouderingsproces zoals aangegeven door fysiologische veranderingen, zoals haaruitval, verlies van pigmentatie, lager lichaamsgewicht, minder beweging tijdens donkere fasen en een lagere RER (respiratoire uitwisselingsverhouding).
• Versnelde veroudering zoals gedefinieerd door de DNA-methylatieklok, die de leeftijd biologisch en niet chronologisch meet.
• Negatieve invloed op het epigenetische landschap wanneer epigenetische factoren niet terugkeerden naar DNA-regulatie na het reguleren van herstel van geïnduceerde DNA-breuken.

Deze resultaten ondersteunen de aannames van de RCM-hypothese.

afbeelding van CellPress

Verjonging van ICE-muizen

Op dit moment konden de onderzoekers echter nog niet met zekerheid zeggen dat deze effecten niet door DNA-mutaties werden veroorzaakt. Om deze mogelijkheid uit te sluiten, moesten ze het epigenoom zowel in vivo als in vitro resetten.

Om deze 'gentherapie' uit te voeren om het epigenoom te herstellen, hebben ze drie genen toegediend die bekend staan als Oct4, Sox2 en Klf4. Dit trio wordt OSK genoemd. Deze genen worden normaal gesproken geactiveerd tijdens de embryonale ontwikkeling en zijn van nature aanwezig in stamcellen. Ze helpen volwassen cellen terug te keren naar een meer jeugdige staat.

Leuk weetje: in 2020 slaagde het laboratorium van Sinclair erin om het gezichtsvermogen van blinde laboratoriummuizen te herstellen met behulp van deze drie genen.

De resultaten van deze gentherapie

De weefsels en organen van de ICE-muizen werden met succes hersteld naar een vroegere toestand die geassocieerd wordt met jeugdigheid.  We weten nog niet hoe OSK-gebaseerde gentherapie dit bereikt, maar we weten wel dat het werkt. We weten ook dat er een back-up nodig is om gegevens te herstellen. Aangezien de back-up niet in de OSK-genen kan zitten, moet deze zich in de zoogdiercellen van de ICE-muizen bevinden. Met andere woorden: de cellen van muizen bevatten een potentiële fontein van jeugd, en we hebben een manier gevonden om daar gebruik van te maken!

De belangrijkste punten

De uitgebreide reeks experimenten van de onderzoeker bevestigt dat de belangrijkste oorzaak van veroudering niet DNA-veranderingen zijn. In plaats daarvan lijkt veroudering te worden aangewakkerd door veranderingen in de structuur van chromatine, een epigenetische factor die verantwoordelijk is voor de vorming van chromosomen.

Voor onderzoekers op het gebied van anti-veroudering zijn deze nieuwe bevindingen buitengewoon bemoedigend en opwindend, omdat het manipuleren van moleculen die epigenetische factoren regelen veel gemakkelijker is dan het omkeren van DNA-mutaties. Het onderzoek toonde aan dat we de leeftijd van muizen nauwkeurig kunnen regelen. We kunnen deze versnellen, vertragen of omkeren zoals we willen.

De publicatie toonde verder aan dat de zoogdiercellen van muizen een back-upkopie van hun epigenetische informatie bewaren. Met behulp van drie genen die bekend staan als OSK werd het epigenoom met behulp van deze back-upkopie in een jeugdige staat hersteld.

Zouden ICE- en OSK-gentherapie bij mensen werken?

Laboratoriummuizen vertonen veel overeenkomsten met mensen op het gebied van genetica en fysiologie. Er zijn echter ook belangrijke verschillen tussen beide soorten waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten van preklinische studies.

Een belangrijk verschil is dat muizen een veel kortere levensduur hebben dan mensen, wat van invloed kan zijn op de ontwikkeling en progressie van bepaalde ziekten. Bovendien kunnen de grootte en organisatie van bepaalde organen, zoals de hersenen, tussen beide soorten verschillen.

Ondanks deze verschillen komen veel van de cellulaire en moleculaire processen die bij muizen plaatsvinden ook bij mensen voor, waardoor ze bruikbare modellen zijn voor het bestuderen van ziekten bij mensen. Aangezien mensen en muizen op cellulair niveau sterk op elkaar lijken (beide zijn zoogdiercellen), is het waarschijnlijk dat menselijke cellen ook back-ups van hun epigenoom hebben.

Vooruitgaan

De ICE-methode is een belangrijke mijlpaal voor onderzoek naar veroudering. Toekomstige experimenten met het epigenoom van muizen zullen waarschijnlijk kostenefficiënter en tijdbesparender zijn, aangezien ICE-muizen al na zes maanden 'oud' worden in plaats van na de gebruikelijke 1,5 tot 2 jaar.

Er moet verder onderzoek worden gedaan om te bepalen hoe OSK-gentherapie het opmerkelijke 'verjongingsprogramma' bij muizen induceert. Misschien kunnen er andere, efficiëntere manieren worden gevonden om de epigenetische back-up te herstellen.

De onderzoekers hopen dat deze publicatie wetenschappers niet alleen zal inspireren om meer te leren over hoe we onze biologische leeftijd kunnen beheersen, maar ook om ziekten en aandoeningen te voorkomen die verband houden met ouderdom, zoals diabetes type 2, neurodegeneratieve aandoeningen en hart- en vaatziekten (de belangrijkste doodsoorzaak in de meeste landen).

Een boeiend onderzoek bij mensen naar NMN-suppletie: lees verder over dit veelbelovende onderzoek naar NMN.