Am 12. Januar 2023 erschien eine Studie, die unsere Sicht auf das Altern verändert. Wenn du glaubst, dass Altern ein unvermeidlicher evolutionärer Prozess ist und der Titel dieser Seite nur klickköderisch ist, könnte die Zusammenfassung dieser neuen Veröffentlichung deine Sicht ändern.

Diese wichtige Veröffentlichung basiert auf verschiedenen Experimenten, die Forscher im Laufe des letzten Jahrzehnts durchgeführt haben. Sie markiert einen wichtigen Meilenstein, der beeinflusst, wie Wissenschaftler Studien zur Altersforschung planen, und kann helfen, einen einheitlichen Ansatz für Behandlung altersbedingter Erkrankungen.

Zusammenfassung

Die Autoren dieses Artikels nutzten eine gut durchdachte, anschauliche Metapher, um zu skizzieren, die wichtigsten Ergebnisse dieser relativ komplexen Veröffentlichung:

• Das Genom der Säugetiere können wir als unsere biologische Hardware betrachten.
• Das Epigenom lässt sich mit unserer Software vergleichen. Es beeinflusst nicht die Hardware, sondern bestimmt, wie wir unsere Hardware nutzen.
• Bislang gingen wir davon aus, dass eine Funktionsstörung der Hardware (d. h. DNA-Schäden) die Hauptursache für das Altern ist.
• Die Ergebnisse der Experimente dieser Studie deuten jedoch auf das Gegenteil hin. Die Software scheint den biologischen Alterungsprozess voranzutreiben.
• Die Forscher haben die Software der Labormäuse manipuliert, wobei sie darauf achteten, dass die Hardware davon unberührt blieb. Dabei beobachteten sie einen beschleunigten Alterungsprozess. Eine wichtige Entdeckung!

Aber es wird noch besser:

• Außerdem haben sie angewandte Gentherapie um die Software der Mäuse in einen früheren, jugendlicheren Zustand zurückzuversetzen.
• Sie wissen zwar nicht, dass dies geklappt hat, aber es hat geklappt, und das deutet darauf hin, dass die Zellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer Software aufbewahren.
• Wenn ihre Software durch natürliche Alterungsprozesse Schaden nimmt, stellen wir ihre Jugendlichkeit mit einer Sicherungskopie der Zelle einfach wieder her.

Insgesamt sind das gute Nachrichten, weil wir Fehler in der Software viel leichter beheben können als Hardware zu reparieren oder auszutauschen.

Glossar

Um den größtmöglichen Nutzen aus unserer weiter unten aufgeführten Studienzusammenfassung zu ziehen, empfehlen wir dir, dich mit den folgenden Begriffen vertraut zu machen:

Hintergrund der Studie

Dies internationale Studie, Der Artikel mit dem Titel „Verlust epigenetischer Informationen als Ursache für das Altern bei Säugetieren“ entstand über einen Zeitraum von 13 Jahren und erschien am 12. Januar in der Fachzeitschrift „Cell“. Ein internationales Team um den Genetikprofessor David Sinclair von der Harvard Medical School verfasste ihn; Sinclair forscht seit Jahren zum Altern und nimmt täglich 1 Gramm NMN ein. Die Veröffentlichung beschreibt zahlreiche Experimente, mit denen die Ursachen des Alterns auf molekularer Ebene aufgeklärt werden sollen.

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Bisherige Erkenntnisse und die RCM-Hypothese

• Forscher haben bereits zuvor einen Zusammenhang zwischen dem Alterungsprozess und doppelsträngigen DNA-Brüchen festgestellt, die täglich in etwa 10 bis 50 Zellen auftreten.
• In letzter Zeit fragen Forscher jedoch, ob DNA-Mutationen wirklich der Hauptgrund für das Altern sind. Mehrere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass noch mehr dahintersteckt.
  • Forscher stellten fest, dass verschiedene Arten älterer Zellen nur sehr wenige Mutationen haben, und bei einigen Mäusen oder Menschen entdeckten sie kein vorzeitiges Altern.
  • Zudem deuteten die Ergebnisse von Hefeuntersuchungen aus dem Jahr 1997 darauf hin, dass möglicherweise nicht genetische, sondern der Verlust epigenetischer Informationen die Ursache für den Alterungsprozess sein könnte.
  • Später stellten Forscher fest, dass epigenetische Veränderungen auch mit dem Altern bei Tieren wie Fliegen, Würmern und Nacktmullen zusammenhängen.

Dies veranlasste Dr. Sinclair und sein Team, die “RMC-Hypothese (Relokalisierung von Chromatin-Modifikatoren)“ zu entwickeln.

Die RCM-Hypothese geht davon aus, dass das Altern in tierischen Zellen aus dem allmählichen Verlust epigenetischer Informationen und Transkriptionsnetzwerke entsteht. Dieser zugrunde liegende Mechanismus hat sich entwickelt, um unsere Reaktion auf zellulare Schäden wie doppelsträngige DNA-Brüche (DSBs) mitzuregulieren.

Wie ICE die RCM-Hypothese überprüft

Um diese Hypothese zu überprüfen, entwickelten die Forscher Methoden, mit denen sie die epigenetischen Informationen sowohl im Reagenzglas (in Zellen) als auch im lebenden Organismus (in Mäusen) zunächst abbauen und anschließend zurücksetzen konnten.

Das wichtigste Versuch bestand darin, vorübergehende Brüche in der DNA der Labormäuse zu erzeugen. Diese Brüche sollten die geringfügigen Chromosomenbrüche nachahmen, die in unseren Zellen und den Zellen dieser Mäuse im Laufe der Zeit täglich als Reaktion auf Sonneneinstrahlung, Chemikalien, kosmische Strahlung und andere Umweltfaktoren auftreten.

Denke daran, dass die Forscher untersuchen wollen, wie sich epigenetische Veränderungen auf den Alterungsprozess auswirken. Daher konzipierten sie diese Schnitte so, dass sie nur das Epigenom verändern; sie nahmen sie nicht in der kodierenden Region der DNA der Mäuse vor, um Genmutationen zu vermeiden (d. h. nicht-mutagene Schnitte).

Forscher nannten die neue Methode zur Erzeugung dieser gezielten Chromosomenbrüche ICE-System. Die Versuchstiere heißen deshalb „ICE-Mäuse“.

Wenn die RCM-Hypothese zutrifft, sollten diese mutagenen Schnitte die epigenetische Alterung der ICE-Mäuse beschleunigen und im Vergleich zu ihren nahen Verwandten (der Kontrollgruppe ohne Schnitte) auch andere altersbedingte Merkmale vorantreiben.

Was geschah, nachdem die Mäuse diese Brüche erlitten hatten?

Zunächst unterschieden sich ihr Verhalten, ihre Aktivität und ihre Nahrungsaufnahme nicht von denen der Negativkontrollen. Nach einem Bruch verlagerten die epigenetischen Faktoren ihren Schwerpunkt nur von der Genregulation auf die Koordination der Reparatur der DNA-Brüche. Nachdem sie den Bruch repariert hatten, kehrten sie zu ihrer ursprünglichen Aufgabe, der Genregulation, zurück.

Nach einem Monat ICE traten jedoch erste Veränderungen auf. Die ICE-Mäuse entwickelten Haarausfall und verloren Pigmente an Nase, Ohren, Pfoten und Schwanz. Diese physiologischen Veränderungen treten typischerweise bei Mäusen mittleren Alters auf.

Nach 10 Monaten hatten die ICE-Mäuse zudem an Körpergewicht verloren, wiesen ein niedrigeres respiratorisches Austauschverhältnis auf und zeigten in der Dunkelphase weniger Bewegung. All dies sind typische Merkmale, die bei Mäusen auf ein fortgeschrittenes Alter hindeuten. Die mikroskopischen Befunde stimmten mit diesen Beobachtungen überein: Die Forscher stellten fest, dass die zuvor genannten epigenetischen Faktoren nach der Reparatur von DNA-Brüchen nicht wieder ihre ursprüngliche Funktion aufnahmen. Dies führte zu Chaos und Fehlfunktionen innerhalb des Epigenoms.

Zwar können wir bereits mit ziemlicher Sicherheit davon ausgehen, dass die ICE-Mäuse tatsächlich schneller gealtert sind, doch gingen die Forscher noch einen Schritt weiter und nutzten ein in ihrem Labor entwickeltes Verfahren, mit dem sie das biologische Alter der Mäuse messen konnten. Die DNA-Methylierungsuhr lässt sich bei Zellen, Geweben oder Organismen anwenden. Das biologische Alter der ICE-Mäuse war im Vergleich zu den unbehandelten Negativkontrollen deutlich höher.

Kurz gesagt: Das Versuch zeigte, dass die nicht-mutagenen DNA-Brüche bei Mäusen alltägliche DNA-Brüche nachahmen:

• Der Alterungsprozess beschleunigt sich, erkennbar an körperlichen Veränderungen wie Haarausfall, Pigmentverlust, geringerem Körpergewicht, geringerer Bewegungsaktivität während der Dunkelphasen und einem niedrigeren Atemquotienten.
• Beschleunigte Alterung, definiert anhand der DNA-Methylierungsuhr, die das biologische und nicht das chronologische Alter misst.
• Die epigenetische Landschaft veränderte sich negativ, wenn epigenetische Faktoren nach der Steuerung der Reparatur induzierter DNA-Brüche nicht in die DNA-Steuerung zurückkehrten.

Diese Ergebnisse stützen die Annahmen der RCM-Hypothese.

Bild von CellPress

Verjüngung von ICE-Mäusen

Zu diesem Zeitpunkt konnten die Forscher jedoch noch nicht mit Sicherheit ausschließen, dass DNA-Mutationen diese Effekte verursachten. Um diese Möglichkeit auszuschließen, mussten sie das Epigenom sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Experimenten zurücksetzen.

Um diese “Gentherapie” zur Wiederherstellung des Epigenoms durchzuführen, verabreichten sie drei Gene, die als Oct4, Sox2 und Klf4 bekannt sind. Das Trio wird als OSK bezeichnet. Diese Gene schaltet der Körper normalerweise während der Embryonalentwicklung an, und sie kommen von Natur aus in Stammzellen vor. Sie helfen reifen Zellen, in einen jugendlicheren Zustand zurückzukehren.

Wissenswertes: Im Jahr 2020 hat Sinclairs Labor konnte mithilfe dieser drei Gene das Sehvermögen bei blinden Labormäusen wiederherstellen

Die Ergebnisse dieser Gentherapie

Wir versetzten das Gewebe und die Organe der ICE-Mäuse erfolgreich in einen früheren, jugendlichen Zustand zurück.  Wir wissen noch nicht, wie die OSK-basierte Gentherapie das bewirkt, aber wir wissen, dass sie wirkt. Wir wissen auch, dass man zur Wiederherstellung von Daten eine Sicherungskopie braucht. Da diese Sicherungskopie nicht in den OSK-Genen liegen kann, muss sie in den Säugetierzellen der ICE-Mäuse liegen. Mit anderen Worten: Die Zellen der Mäuse enthalten ein mögliches Mittel zur Verjüngung, und wir haben einen Weg gefunden, es zu nutzen!

Die wichtigsten Punkte im Überblick

Die umfangreichen Versuchsreihen des Forschers bestätigen, dass die Hauptursache des Alterns nicht in Veränderungen der DNA liegt. Vielmehr scheint das Altern durch Veränderungen in der Struktur des Chromatins vorangetrieben zu werden, einem epigenetischen Faktor, der für die Bildung der Chromosomen verantwortlich ist.

Für Altersforscher sind diese neuen Erkenntnisse sehr ermutigend und spannend, da es leichter ist, die Moleküle zu steuern, die epigenetische Faktoren beeinflussen, als DNA-Mutationen rückgängig zu machen. Die Studie zeigt, dass wir das Alter von Mäusen präzise steuern können. Wir können es beschleunigen, verlangsamen oder sogar umkehren.

Die Veröffentlichung zeigte ferner, dass die Säugetierzellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer epigenetischen Informationen speichern. Forschende nutzten drei als OSK bekannte Gene und versetzten damit das Epigenom mithilfe dieser Sicherungskopie in einen jugendlichen Zustand zurück.

Würden die Gentherapien ICE und OSK beim Menschen wirken?

Labormäuse weisen in Bezug auf Genetik und Physiologie viele Gemeinsamkeiten mit dem Menschen auf. Es gibt jedoch auch erhebliche Unterschiede zwischen den beiden Arten, die man bei der Auslegung der Ergebnisse vorklinischer Studien berücksichtigen muss.

Ein wesentlicher Unterschied ist, dass Mäuse deutlich kürzer leben als Menschen. Das kann die Entstehung und den Verlauf bestimmter Krankheiten beeinflussen. Außerdem können Größe und Aufbau bestimmter Organe wie des Gehirns bei den beiden Arten unterschiedlich sein.

Trotz dieser Unterschiede laufen viele der zellulären und molekularen Vorgänge, die bei Mäusen ablaufen, auch beim Menschen ab. Daher eignen sich Mäuse gut, um menschliche Krankheiten zu erforschen. Menschen und Mäuse sind auf zellulärer Ebene sehr ähnlich (beide haben Säugetierzellen). Darum besitzen auch menschliche Zellen wahrscheinlich Sicherungskopien ihres Epigenoms.

Vorwärtsgehen

Die ICE-Methode ist ein wichtiger Meilenstein für die Anti-Aging-Forschung. Zukünftige Experimente zum Epigenom von Mäusen werden wahrscheinlich kostengünstiger und zeitsparender sein, da ICE-Mäuse bereits nach sechs Monaten ins “Alter” kommen, statt erst nach den üblichen 1,5 bis 2 Jahren.

Wir sollten weitere Versuche machen, um herauszufinden, wie die OSK-Gentherapie das bei Mäusen beobachtete “Verjüngungsprogramm” auslöst. Vielleicht finden wir andere, bessere Wege, um die epigenetische Reserve wiederherzustellen.

Die Forscher hoffen, dass diese Veröffentlichung Wissenschaftler nicht nur dazu anregen wird, mehr darüber zu erfahren, wie sich unser biologisches Alter steuern lässt, sondern auch dazu, Krankheiten und Beschwerden im Zusammenhang mit dem fortgeschrittenen Alter vorzubeugen, wie beispielsweise Typ-2-Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (die in den meisten Ländern die häufigste Todesursache darstellen).

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