Den 12. januar 2023 blev en banebrydende undersøgelse offentliggjort, der ændrer vores syn på aldring. Hvis du anser aldring for at være en uundgåelig evolutionær proces, og titlen på denne side for at være skamløst clickbait, kan resuméet af denne nye publikation ændre dit perspektiv.

Denne banebrydende publikation er resultatet af forskellige eksperimenter, der er blevet udført over det seneste årti. Den repræsenterer en stor milepæl, der ændrer den måde, forskere vil designe studier inden for aldringsforskning på, og kan også bidrage til udviklingen af en ensartet tilgang til behandling af aldersrelaterede sygdomme.

Resumé

Forfatterne til denne artikel anvendte en veludformet, stemningsfuld metafor til at skitsere De centrale resultater af denne relativt komplekse publikation:

• Mammalernes genom kan betragtes som vores biologiske hardware.
• Epigenomet kan betragtes som vores software. Det påvirker ikke hardwaren, men snarere måden vi udnytter vores hardware på.
• Indtil nu troede vi, at en fejl i hardwaren (dvs. DNA-skader) var hovedårsagen til aldring.
• Resultaterne af denne studies eksperimenter antyder det modsatte. Softwaren ser ud til at drive den biologiske aldringsproces.
• Forskerne korrumperede laboratoriemusenes software, mens de sikrede, at deres hardware forblev upåvirket. En accelereret aldringsproces blev observeret. En banebrydende opdagelse!

Men det bliver endnu bedre:

• Derudover, de brugt genterapi at gendanne musenes software til en tidligere, mere ungdommelig tilstand.
• De ved ikke, at det virkede, men det gjorde det, og dette tyder på, at musenes celler bevarer en sikkerhedskopi af deres software.
• Hvis deres software bliver korrupt på grund af naturlige aldringsprocesser, kan vi simpelthen genoprette deres ungdommelighed ved hjælp af cellens backupkopi.

Overordnet set er dette spændende nyheder, da det er meget nemmere at rette vores software end at reparere eller udskifte hardwaren.

Ordliste

For at få mest muligt ud af vores studieresumé længere nede, anbefaler vi, at du sætter dig ind i følgende termer:

Baggrund for studiet

Denne international studie, med titlen "Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging", tog 13 år at færdiggøre og blev endelig publiceret den 12. januar i Cell Journal. Den var forfattet af et internationalt team, herunder David Sinclair, en professor i genetik fra Harvard Medical School, der er anerkendt for sin banebrydende forskning i aldring og kosttilskuddet NMN i en daglig dosis på 1 gram. Publikationen beskriver adskillige eksperimenter, der er blevet udført for at identificere årsagerne til aldring på molekylært niveau.

Hvilke kosttilskud tager Dr. Sinclair? Læs hans rutine for lang levetid

Tidligere fund og RCM-hypotesen

• Forskere har tidligere forbundet aldring med dobbeltstrengs DNA-brud, som sker i omkring 10 til 50 celler om dagen.
• På det seneste er der dog blevet stillet spørgsmål ved, om DNA-mutationer rent faktisk er den primære drivkraft bag aldring. Flere fund har antydet, at der kan være mere i historien.
  • Forskellige typer af ældre celler blev fundet at have meget få mutationer, og nogle mus eller mennesker er ikke blevet fundet at ældes for tidligt.
  • Desuden viste resultaterne fra gærundersøgelser fra 1997, at tab af epigenetisk information – snarere end genetisk information – muligvis kan forårsage aldring.
  • Efterfølgende blev epigenetiske ændringer også korreleret med aldring hos dyr som fluer, orme og nøgenrotter.

Dette førte til, at Dr. Sinclair og hans team skabte “RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)-hypotesen".

RCM-hypotesen antager, at aldring i dyreceller er et resultat af tab af epigenetisk information og transskriptionsnetværk over tid. Den underliggende mekanisme, der forårsager dette, har udviklet sig til at co-regulere vores respons på cellulær skade, såsom dobbeltstrengede DNA-brud (DSBs).

Hvordan ICE tester RCM-hypotesen

For at teste denne hypotese udviklede forskerne metoder, der tillod dem først at nedbryde og derefter nulstille den epigenetiske information både in vitro (i celler) og in vivo (i mus).

Det vigtigste eksperiment bestod i at skabe midlertidige brud i laboratoriemusenes DNA. Disse brud var designet til at efterligne de lavgradige brud i kromosomer, der sker i vores celler og i disse mus' celler dagligt over tid som reaktion på eksponering for sollys, kemikalier, kosmisk stråling og andre miljømæssige faktorer.

Husk, at de ønsker at teste, hvordan epigenetiske ændringer påvirker aldring, så disse brud blev designet til kun at ændre epigenomet, så de ikke blev udført inden for den kodende region af musenes DNA for at forhindre genmutationer (dvs. ikke-mutagene snit).

Den nyudviklede metode til disse intentionelle kromosomale brud blev kaldt ICE-systemet. Testemnerne blev passende døbt ICE-mus.

Så, hvis RCM-hypotesen er korrekt, bør disse mutagene snit fremskynde den epigenetiske aldring af ICE-musene og ligeledes fremskynde andre aldersrelaterede karakteristika sammenlignet med deres nære slægtninge (kontrolgruppen, der ikke blev udsat for nogen brud).

Hvad skete der efter at musene led disse brud?

Først adskilte deres adfærd, aktivitetsniveau og fødeindtag sig ikke fra de negative kontroller. Efter at have lidt et brud, skiftede de epigenetiske faktorer simpelthen fokus fra at regulere gener til at koordinere reparationerne af DNA-bruddene. Efter at bruddet var repareret, vendte de tilbage til deres gamle job med at regulere gener.

Dog, efter 1 måneds ICE begyndte nogle ændringer at finde sted. ICE-musene udviklede hårtab og mistede pigmenter på deres næse, ører, poter og hale. Disse fysiologiske ændringer er typisk forbundet med mus i mellemalderen.

Efter 10 måneder tabte ICE-musene også kropsvægt, havde et lavere respiratorisk udvekslingsforhold og bevægede sig mindre i den mørke fase. Alt dette er typiske karakteristika, der indikerer alderdom hos mus. Fundene under mikroskopet var i overensstemmelse med disse observationer: forskerne bemærkede, at de førnævnte epigenetiske faktorer ikke vendte tilbage til deres arbejde efter reparation af DNA-brud. Dette resulterede i kaos og funktionssvigt i epigenomet.

Mens vi allerede kan være ret sikre på, at ICE-musene faktisk ældedes hurtigere. Forskerne gik et skridt videre og brugte et værktøj udviklet i deres laboratorium, som gjorde dem i stand til at måle musenes biologiske alder. DNA-methyleringsuret kan bruges på celler, væv eller organismer. ICE-musenes biologiske alder var signifikant højere sammenlignet med de ubehandlede negative kontrolgrupper.

For at opsummere viste eksperimentet, at de ikke-mutagene DNA-brud hos mus, som efterligner DNA-brud i hverdagen:

• Fremskynd ældning som angivet af fysiologiske ændringer, såsom hårtab, tab af pigmentering, lavere kropsvægt, nedsat bevægelse i mørke perioder og et lavere RER (respiratorisk udvekslingsforhold).
• Fremskyndet aldring som defineret af DNA-methylering-uret, der måler alderen biologisk og ikke kronologisk.
• Negativt påvirkede det epigenetiske landskab, da epigenetiske faktorer ikke vendte tilbage til DNA-regulering efter reparation af inducerede DNA-brud.

Disse resultater understøtter antagelserne fremført af RCM-hypotesen.

billede fra CellPress

Fornyelse af ICE-mus

Dog kunne forskerne på dette tidspunkt endnu ikke være sikre på, at DNA-mutationer ikke forårsagede disse effekter. For at udelukke denne mulighed, måtte de nulstille epigenomet i både in vivo og in vitro eksperimenter.

For at udføre denne “gentherapi” til at genoprette epigenomet, administrerede de tre gener kendt som Oct4, Sox2 og Klf4. Trioen omtales som OSK. Disse gener er normalt tændt under embryonal udvikling og findes naturligt i stamceller. De hjælper modne celler med at vende tilbage til en mere ungdommelig tilstand.

Sjov fakta: I 2020, Sinclairs laboratorium var i stand til at genoprette synet hos blinde laboratoriemus ved hjælp af disse tre gener

Resultaterne af denne genterapi

ICE-musenes væv og organer blev med succes genoprettet til en tidligere tilstand forbundet med ungdommelighed. Vi ved endnu ikke, hvordan OSK-baseret genterapi opnår dette, men alt, hvad vi ved, er, at det virker. Vi ved også, at en sikkerhedskopi er nødvendig for at gendanne data. Da sikkerhedskopien ikke kan være inde i OSK-generne, skal den være inden for pattedyrcellerne hos ICE-musene. Med andre ord: Musenes celler indeholder en potentiel ungdommens kilde, og vi fandt en måde at tappe ind i den på!

Hovedpunkterne

Forskerens omfattende sæt af eksperimenter bekræfter, at den primære årsag til aldring ikke er DNA-ændringer. I stedet ser det ud til, at aldring drives af ændringer i kromatinets struktur, som er en epigenetisk faktor, der er ansvarlig for dannelsen af kromosomer.

For forskere inden for anti-aging er disse nye resultater ekstremt opløftende og spændende, fordi manipulationen af molekyler, der styrer epigenetiske faktorer, er meget lettere end at vende DNA-mutationer. Undersøgelsen viste, at vi præcist kunne styre musenes alder. Vi kan fremskynde den, sænke den eller vende den, som vi ønsker.

Publikationen viste desuden, at pattedyrceller hos mus gemmer en sikkerhedskopi af deres epigenetiske information. Ved hjælp af tre gener kendt som OSK blev epigenomet genoprettet til en ungdommelig status ved hjælp af denne sikkerhedskopi.

Ville ICE og OSK genterapi virke hos mennesker?

Laboratoriemus deler mange ligheder med mennesker med hensyn til genetik og fysiologi. Der er dog også betydelige forskelle mellem de to arter, som skal tages i betragtning ved fortolkning af resultater fra prækliniske studier.

En væsentlig forskel er, at mus har en meget kortere levetid end mennesker, hvilket kan påvirke udviklingen og forløbet af visse sygdomme. Derudover kan størrelsen og organiseringen af visse organer, såsom hjernen, være forskellig mellem de to arter.

På trods af disse forskelle er mange af de cellulære og molekylære processer, der forekommer hos mus, også til stede hos mennesker, hvilket gør dem til nyttige modeller til at studere menneskelige sygdomme. Da mennesker og mus er meget ens på cellulært niveau (begge er pattedyrsceller), er det sandsynligt, at menneskelige celler også har backup-kopier af deres epigenom.

Fremad

ICE-metoden er en stor milepæl for anti-aldringsforskning. Fremtidige eksperimenter på musepidomet vil sandsynligvis blive mere omkostnings- og tidseffektive, da ICE-mus når “høj alder” efter kun seks måneder i stedet for de sædvanlige 1,5 til 2 år.

Der bør udføres yderligere eksperimenter for at afgøre, hvordan OSK-genbehandling inducerer det bemærkelsesværdige “foryngelsesprogram”, der observeres hos mus. Måske kan der identificeres andre, mere effektive måder at genoprette den epigenetiske backup på.

Forskerne håber, at denne publikation ikke kun vil inspirere videnskabsfolk til yderligere at lære at kontrollere vores biologiske alder, men også til at forebygge sygdomme og tilstande, der er forbundet med alderdom, såsom type 2-diabetes, neurodegenerative sygdomme og hjerte-kar-sygdomme (den nr. 1-dræber i de fleste lande).

En overbevisende human undersøgelse af NMN-tilskud: fortsæt med at læse denne lovende undersøgelse om NMN.