Le 12 janvier 2023, une étude révolutionnaire a été publiée. Elle remet en question notre façon de voir le vieillissement. Si tu vois le vieillissement comme un processus évolutif inévitable et que le titre de cette page te semble être un simple appât à clics, le résumé de cette nouvelle publication pourrait te faire changer d’avis.

Cette publication novatrice est le fruit de diverses expériences menées au cours de la dernière décennie. Elle marque une étape décisive qui va transformer la manière dont les scientifiques concevront leurs études dans le domaine de la recherche sur le vieillissement, et pourrait également contribuer à l'élaboration d'une approche uniforme visant à traitement des maladies liées à l'âge.

Résumé

Les auteurs de cet article ont utilisé une métaphore bien construite et évocatrice pour exposer les principales conclusions de cette publication relativement complexe :

• Le génome des mammifères est notre matériel biologique.
• On peut voir l'épigénome comme notre logiciel. Il n'agit pas sur le matériel, mais influence plutôt la façon dont nous l'utilisons.
• Jusqu'à présent, nous pensions qu'une dégradation de l'ADN était la principale cause du vieillissement.
• Les résultats des expériences menées dans le cadre de cette étude suggèrent le contraire. Le logiciel semble être à l'origine du processus de vieillissement biologique.
• Les chercheurs ont altéré le « logiciel » des souris de laboratoire tout en veillant à ce que leur « matériel » ne soit pas affecté. Un processus de vieillissement accéléré a été observé. Une découverte majeure !

Mais ce n’est pas tout :

• De plus, ils thérapie génique utilisée afin de ramener le « logiciel » des souris à un état antérieur, plus « jeune ».
• Ils ne savaient pas que cela marcherait, mais ça a marché, ce qui suggère que les cellules des souris gardent une copie de sauvegarde de leur logiciel.
• Si leur logiciel venait à être endommagé en raison des processus naturels de vieillissement, nous pourrions simplement leur redonner leur jeunesse grâce à la copie de sauvegarde de la cellule.

Dans l'ensemble, c'est une bonne nouvelle, car il est bien plus facile de corriger nos logiciels que de réparer ou de remplacer le matériel.

Glossaire

Pour tirer le meilleur parti du résumé de notre étude présenté ci-dessous, nous te recommandons de te familiariser avec les termes suivants :

Contexte de l'étude

Ceci étude internationale, Intitulé « La perte d’informations épigénétiques comme cause du vieillissement chez les mammifères », l'article a demandé 13 ans de travail et a été publié le 12 janvier dans la revue *Cell*. Une équipe internationale, dont fait partie David Sinclair, professeur de génétique à la Harvard Medical School, connu pour ses recherches sur le vieillissement et qui prend chaque jour 1 gramme de NMN, l'a rédigé. La publication décrit de nombreuses expériences menées pour comprendre les causes du vieillissement au niveau moléculaire.

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Conclusions antérieures et hypothèse RCM

• Des chercheurs avaient déjà établi un lien entre le vieillissement et les cassures double brin de l'ADN, qui surviennent dans environ 10 à 50 cellules par jour.
• Ces derniers temps, cependant, des doutes ont été émis quant à savoir si les mutations de l'ADN constituent réellement le principal facteur responsable du vieillissement. De nombreuses découvertes suggèrent que la réalité pourrait être plus complexe.
  • On a constaté que divers types de cellules âgées présentaient très peu de mutations, et qu’aucune souris ni aucun être humain ne semblait vieillir prématurément.
  • Par ailleurs, les résultats d'études menées sur la levure en 1997 ont montré que c'est la perte d'informations épigénétiques, plutôt que génétiques, qui pourrait être à l'origine du vieillissement.
  • Par la suite, des modifications épigénétiques ont également été associées au vieillissement chez des animaux comme les mouches, les vers et les rats-taupes nus.

Cela a conduit le Dr Sinclair et son équipe à formuler l“« hypothèse RMC (Relocalisation des modificateurs de la chromatine) ».

L'hypothèse RCM part du principe que le vieillissement des cellules animales résulte de la perte, au fil du temps, d'informations épigénétiques et de réseaux transcriptionnels. Le mécanisme sous-jacent à l'origine de ce phénomène a évolué pour co-réguler notre réponse aux dommages cellulaires tels que les cassures double brin de l'ADN (DSB).

Comment l'ICE vérifie l'hypothèse du RCM

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont mis au point des méthodes leur permettant de dégrader puis de réinitialiser l'information épigénétique, tant in vitro (dans des cellules) qu'in vivo (chez la souris).

L'expérience la plus importante consistait à créer des cassures temporaires dans l'ADN des souris de laboratoire. Ces cassures étaient conçues pour imiter les cassures mineures des chromosomes qui surviennent quotidiennement, au fil du temps, dans nos cellules et celles de ces souris, en réponse à l'exposition au soleil, aux produits chimiques, aux rayons cosmiques et à d'autres facteurs environnementaux.

N'oublie pas qu'ils veulent étudier l'influence des modifications épigénétiques sur le vieillissement ; ces coupures ont donc été conçues pour n'agir que sur l'épigénome. Elles n'ont donc pas été réalisées dans la région codante de l'ADN des souris afin d'éviter toute mutation génétique (c'est-à-dire qu'il s'agit de coupures non mutagènes).

La nouvelle méthode mise au point pour provoquer ces cassures chromosomiques intentionnelles a été baptisée « système ICE ». Les sujets testés ont été surnommés, à juste titre, « souris ICE ».

Ainsi, si l’hypothèse RCM est correcte, ces coupures mutagènes devraient accélérer le vieillissement épigénétique des souris ICE et aussi précipiter l’apparition d’autres caractéristiques liées à l’âge par rapport à leurs proches parents (le groupe témoin qui n’a subi aucune coupure).

Que s'est-il passé après que les souris ont subi ces fractures ?

Au départ, leur comportement, leur niveau d'activité et leur consommation alimentaire ne différaient pas de ceux des témoins négatifs. Après une cassure, les facteurs épigénétiques ont simplement réorienté leur action, passant de la régulation des gènes à la coordination des réparations des cassures de l'ADN. Une fois la cassure réparée, ils ont repris leur rôle initial de régulation des gènes.

Cependant, après un mois d'ICE, des changements ont commencé à apparaître. Les souris traitées par ICE ont perdu des poils et ont présenté une dépigmentation au niveau du nez, des oreilles, des pattes et de la queue. Ces changements physiologiques sont généralement observés chez les souris d'âge mûr.

Au bout de 10 mois, les souris ICE avaient aussi perdu du poids, présentaient un rapport d'échange respiratoire plus faible et bougeaient moins pendant la phase sombre. Ce sont des signes typiques du vieillissement chez la souris. Les observations au microscope confirmaient ces résultats : les chercheurs ont vu que les facteurs épigénétiques cités plus haut ne reprenaient pas leur rôle normal après avoir réparé les cassures de l'ADN. Cela a entraîné un désordre et un dysfonctionnement dans l'épigénome.

Même si nous sommes déjà sûrs que les souris ICE ont vieilli plus vite, les chercheurs sont allés plus loin. Ils ont utilisé un outil développé par leur laboratoire pour mesurer l’âge biologique de ces souris. L’horloge de méthylation de l’ADN peut s’utiliser sur des cellules, des tissus ou des organismes. L’âge biologique des souris ICE était nettement plus élevé que celui des témoins non traités.

En résumé, l'expérience a montré que les cassures d'ADN non mutagènes observées chez la souris imitent celles qui se produisent dans la vie quotidienne :

• Accélérer le vieillissement, comme le montrent des changements physiques tels que la chute des cheveux, la perte de pigmentation, une moindre masse corporelle, moins de mouvement pendant les phases d'obscurité et une baisse du RER (rapport d'échange respiratoire).
• Un vieillissement accéléré, tel que défini par l'horloge de méthylation de l'ADN, qui mesure l'âge biologique et non l'âge chronologique.
• Cela a eu un impact négatif sur le paysage épigénétique lorsque les facteurs épigénétiques ne sont pas revenus à la régulation de l'ADN après avoir régulé la réparation des cassures induites de l'ADN.

Ces résultats confirment les hypothèses de la théorie RCM.

image tirée de CellPress

Rajeunissement des souris ICE

Cependant, à ce stade, les chercheurs ne pouvaient pas encore affirmer avec certitude que ces effets n'étaient pas dus à des mutations de l'ADN. Pour écarter cette possibilité, ils ont dû réinitialiser l'épigénome dans le cadre d'expériences menées tant in vivo qu'in vitro.

Pour réaliser cette “ thérapie génique ” et restaurer l’épigénome, les chercheurs ont introduit trois gènes appelés Oct4, Sox2 et Klf4. Ce trio est appelé OSK. Ces gènes s’activent normalement pendant le développement de l’embryon et se trouvent naturellement dans les cellules souches. Ils aident les cellules adultes à retrouver un état plus jeune.

Anecdote : En 2020, le laboratoire de Sinclair a réussi à restaurer la vision chez des souris de laboratoire aveugles grâce à ces trois gènes

Les résultats de cette thérapie génique

Les tissus et les organes des souris ICE ont été ramenés avec succès à un état antérieur associé à la jeunesse.  Nous ne savons pas encore comment la thérapie génique basée sur les gènes OSK y parvient, mais tout ce que nous savons, c’est qu’elle fonctionne. Nous savons également qu’une sauvegarde est nécessaire pour restaurer les données. Comme cette sauvegarde ne peut pas se trouver à l’intérieur des gènes OSK, elle doit se situer au sein des cellules mammifères des souris ICE. En d’autres termes : les cellules de ces souris renferment une source potentielle de jeunesse, et nous avons trouvé le moyen d’y puiser !

Les points à retenir

Les nombreuses séries d'expériences menées par ce chercheur confirment que la principale cause du vieillissement ne réside pas dans les modifications de l'ADN. Le vieillissement semble plutôt être favorisé par des modifications de la structure de la chromatine, un facteur épigénétique responsable de la formation des chromosomes.

Pour les chercheurs spécialisés dans la lutte contre le vieillissement, ces nouvelles découvertes sont encourageantes et passionnantes, car il est bien plus facile de manipuler les molécules qui contrôlent les facteurs épigénétiques que d’inverser les mutations de l’ADN. L’étude a démontré qu’il était possible de contrôler avec précision l’âge des souris. Nous pouvons l’accélérer, le ralentir ou même l’inverser à notre guise.

Cette étude a aussi montré que les cellules de souris gardent une copie de secours de leurs informations épigénétiques. Grâce à trois gènes appelés OSK, l'épigénome a été rajeuni à l'aide de cette copie de secours.

Les thérapies géniques ICE et OSK fonctionneraient-elles chez l'homme ?

Les souris de laboratoire présentent de nombreuses similitudes avec les humains sur le plan génétique et physiologique. Il existe toutefois des différences significatives entre ces deux espèces, dont il faut tenir compte lors de l'interprétation des résultats des études précliniques.

Une différence majeure est que les souris vivent beaucoup moins longtemps que les humains, ce qui peut influencer le développement et l'évolution de certaines maladies. De plus, la taille et l'organisation de certains organes, comme le cerveau, peuvent varier d'une espèce à l'autre.

Malgré ces différences, beaucoup de processus cellulaires et moléculaires observés chez la souris existent aussi chez l'homme, ce qui fait de ces animaux des modèles utiles pour étudier les maladies humaines. Comme l'homme et la souris sont très similaires au niveau cellulaire (ce sont dans les deux cas des cellules de mammifères), il est probable que les cellules humaines possèdent elles aussi des copies de sauvegarde de leur épigénome.

Aller de l'avant

La méthode ICE est une étape importante pour la recherche sur le vieillissement. Les futures expériences sur l'épigénome des souris devraient être plus économiques et plus rapides, car les souris ICE deviennent “ vieilles ” au bout de seulement six mois, au lieu des 1,5 à 2 ans habituels.

D'autres expériences devraient être menées pour comprendre comment la thérapie génique OSK déclenche le “ programme de rajeunissement ” observé chez la souris. Peut-être pourra-t-on identifier d'autres moyens, plus efficaces, de rétablir la « sauvegarde épigénétique ».

Les chercheurs espèrent que cette publication incitera non seulement les scientifiques à approfondir leurs connaissances sur la manière de contrôler notre âge biologique, mais aussi à prévenir les maladies et troubles liés à l'âge avancé, tels que le diabète de type 2, les maladies neurodégénératives et les maladies cardiovasculaires (première cause de mortalité dans la plupart des pays).

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