Un estudio de 13 años identifica la fuente de la juventud mediante terapia génica

Resumen

Los autores de este artículo usaron una metáfora bien elaborada y evocadora para esbozar los principales hallazgos de esta publicación relativamente compleja:

• El genoma de los mamíferos es como nuestro «equipo» biológico.
• El epigenoma es como nuestro programa. No afecta al equipo, sino que modifica la forma en que lo usamos.
• Hasta ahora, pensábamos que una avería en el hardware (es decir, el daño en el ADN) era la causa principal del envejecimiento.
• Los resultados de los experimentos de este estudio sugieren lo contrario. El programa parece impulsar el proceso de envejecimiento biológico.
• Los investigadores alteraron el programa de los ratones de laboratorio, sin afectar a su parte física. Se observó un envejecimiento acelerado. ¡Un descubrimiento importante!

Pero aún hay más:

• Además, ellos terapia génica aplicada para devolver el programa de los ratones a un estado anterior, más joven.
• No lo saben, pero funcionó, y eso sugiere que las células de los ratones guardan una copia de seguridad de su programa.
• Si tu programa se estropea por el envejecimiento natural, podemos devolverle la juventud usando la copia de seguridad de la célula.

En general, es una buena noticia, ya que arreglar nuestro software es mucho más fácil que reparar o sustituir el hardware.

Glosario

Para sacar el máximo partido al resumen del estudio que figura más abajo, te recomendamos que te familiarices con los siguientes términos:

Antecedentes del estudio

Esto estudio internacional, titulado «La pérdida de información epigenética como causa del envejecimiento en los mamíferos», tardó 13 años en elaborarse y se publicó finalmente el 12 de enero en la revista Cell. Su autoría recae en un equipo internacional, entre cuyos miembros se encuentra David Sinclair, catedrático de genética de la Facultad de Medicina de Harvard, reconocido por su investigación pionera sobre el envejecimiento y que toma un suplemento diario de 1 gramo de NMN. La publicación detalla numerosos experimentos que se han llevado a cabo para identificar las causas del envejecimiento a nivel molecular.

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Resultados anteriores y la hipótesis RCM

• Los investigadores ya habían relacionado el envejecimiento con las roturas de doble cadena del ADN, que se producen en unas 10 a 50 células al día.
• Sin embargo, en los últimos tiempos han surgido dudas sobre si las mutaciones del ADN son realmente la causa principal del envejecimiento. Varios hallazgos sugieren que podría haber más detrás de todo esto.
  • Se ha observado que diversos tipos de células envejecidas presentan muy pocas mutaciones, y no se ha constatado que algunos ratones o personas envejezcan prematuramente.
  • Además, los resultados de los estudios con levadura realizados en 1997 indicaron que la pérdida de información epigenética, más que la genética, podría ser la causa del envejecimiento.
  • Posteriormente, también se observó una relación entre los cambios epigenéticos y el envejecimiento en animales como las moscas, los gusanos y las ratas topo desnudas.

Esto llevó al Dr. Sinclair y a su equipo a formular la “hipótesis RMC (reubicación de los modificadores de la cromatina)».

La hipótesis del RCM se basa en que el envejecimiento de las células animales surge de la pérdida progresiva de información epigenética y de redes transcripcionales. El mecanismo subyacente que provoca este fenómeno ha evolucionado para regular conjuntamente nuestra respuesta ante daños celulares como las roturas de doble cadena del ADN (DSB).

Cómo comprueba el ICE la hipótesis del RCM

Para comprobar esta hipótesis, los investigadores desarrollaron métodos que les permitieron primero degradar y luego restablecer la información epigenética tanto in vitro (en células) como in vivo (en ratones).

El experimento más importante consistió en crear roturas temporales en el ADN de los ratones de laboratorio. Estas roturas se diseñaron para imitar las roturas de bajo grado en los cromosomas que se producen en nuestras células y en las de estos ratones a diario, a lo largo del tiempo, como respuesta a la exposición a la luz solar, a sustancias químicas, a los rayos cósmicos y a otros factores ambientales.

Recuerda que quieren comprobar cómo afectan los cambios epigenéticos al envejecimiento, así que estas roturas se diseñaron para cambiar solo el epigenoma; por eso, no se hicieron en la región codificante del ADN de los ratones para evitar mutaciones genéticas (es decir, cortes no mutagénicos).

El método recientemente desarrollado para provocar estas roturas cromosómicas intencionadas se denominó «sistema ICE». A los sujetos de ensayo se les dio el apodo, muy acertado, de «ratones ICE».

Por tanto, si la hipótesis del RCM es correcta, estos cortes mutagénicos deberían acelerar el envejecimiento epigenético de los ratones ICE y también acelerar otras características asociadas a la edad en comparación con sus parientes cercanos (el grupo de control que no sufrió ninguna rotura).

¿Qué pasó después de que los ratones sufrieran esas fracturas?

Al principio, su comportamiento, su nivel de actividad y su consumo de alimentos no presentaban diferencias en comparación con los controles negativos. Tras sufrir una rotura, los factores epigenéticos simplemente cambiaron su enfoque, pasando de regular los genes a coordinar las reparaciones de las roturas del ADN. Una vez reparada la rotura, volvieron a su antigua función de regular los genes.

Sin embargo, tras un mes de ICE, empezaron a verse algunos cambios. Los ratones tratados con ICE perdieron pelo y pigmentación en la nariz, las orejas, las patas y la cola. Estos cambios físicos se ven normalmente en ratones de mediana edad.

Al cabo de 10 meses, los ratones ICE también perdieron peso corporal, presentaban un índice de intercambio respiratorio más bajo y mostraban menos actividad motora durante la fase de oscuridad. Todas estas son características típicas que indican la vejez en los ratones. Los hallazgos al microscopio coincidían con estas observaciones: los investigadores observaron que los factores epigenéticos mencionados anteriormente no volvían a desempeñar su función tras reparar las roturas del ADN. Esto provocó un caos y un mal funcionamiento en el epigenoma.

Aunque ya podemos estar bastante seguros de que los ratones ICE, de hecho, envejecieron más rápido, los investigadores fueron un paso más allá y utilizaron una herramienta desarrollada por su laboratorio, que les permitió medir la edad biológica de los ratones. El reloj de metilación del ADN puede utilizarse en células, tejidos u organismos. La edad biológica de los ratones ICE fue significativamente mayor en comparación con los controles negativos no tratados.

En resumen, el experimento demostró que las roturas de ADN no mutagénicas en ratones imitan las roturas de ADN que se producen en la vida cotidiana:

• Acelerar el envejecimiento, tal y como indican los cambios fisiológicos, como la caída del cabello, la pérdida de pigmentación, la disminución del peso corporal, la reducción de la actividad motora durante las fases de oscuridad y una disminución de la RER (relación de intercambio respiratorio).
• Envejecimiento acelerado, tal y como lo define el reloj de metilación del ADN, que mide la edad biológica y no la cronológica.
• Afectó negativamente al panorama epigenético cuando los factores epigenéticos no volvieron a regular el ADN tras haber regulado las reparaciones de las roturas inducidas del ADN.

Estos resultados respaldan las suposiciones planteadas por la hipótesis del RCM.

Imagen de CellPress

Rejuvenecimiento de ratones ICE

Sin embargo, por entonces los investigadores aún no podían afirmar con certeza que las mutaciones del ADN no fueran las causantes de estos efectos. Para descartar esta posibilidad, tuvieron que restablecer el epigenoma tanto en experimentos en vivo como en experimentos en probeta.

Para llevar a cabo esta “terapia génica” destinada a restaurar el epigenoma, se administraron tres genes conocidos como Oct4, Sox2 y Klf4. A este trío se le denomina OSK. Estos genes suelen activarse durante el desarrollo embrionario y están presentes de forma natural en las células madre. Ayudan a las células maduras a volver a un estado más juvenil.

Dato curioso: En 2020, el laboratorio de Sinclair logró restaurar la visión en ratones de laboratorio ciegos utilizando estos tres genes

Los resultados de esta terapia génica

Los tejidos y órganos de los ratones ICE se restauraron con éxito a un estado anterior asociado a la juventud.  Aún no sabemos cómo lo consigue la terapia génica basada en los genes OSK, pero sabemos que funciona. También sabemos que se necesita una copia de seguridad para restaurar los datos. Dado que la copia de seguridad no puede estar dentro de los genes OSK, tiene que encontrarse en las células de los ratones ICE. En otras palabras: ¡las células de los ratones contienen una fuente potencial de juventud, y hemos encontrado la manera de aprovecharla!

Conclusiones

Las amplias series de experimentos del investigador confirman que la causa principal del envejecimiento no son los cambios en el ADN. En cambio, el envejecimiento parece estar impulsado por cambios en la estructura de la cromatina, un factor epigenético responsable de la formación de los cromosomas.

Para los investigadores en el campo del antienvejecimiento, estos nuevos hallazgos son muy positivos y emocionantes, ya que manipular las moléculas que controlan los factores epigenéticos es mucho más sencillo que revertir las mutaciones del ADN. El estudio demostró que podemos controlar con precisión la edad de los ratones. Podemos acelerarla, ralentizarla o revertirla según queramos.

La publicación reveló además que las células de los ratones conservan una copia de seguridad de su información epigenética. Mediante tres genes conocidos como OSK, se logró restaurar el epigenoma a un estado juvenil utilizando esta copia de seguridad.

¿Funcionarían las terapias génicas ICE y OSK en seres humanos?

Los ratones de laboratorio comparten muchas similitudes con los seres humanos en cuanto a genética y fisiología. Sin embargo, también existen diferencias significativas entre ambas especies que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados de los estudios preclínicos.

Una diferencia importante es que los ratones viven mucho menos que los seres humanos, lo que puede afectar al desarrollo y la evolución de ciertas enfermedades. Además, el tamaño y la estructura de ciertos órganos, como el cerebro, pueden variar entre ambas especies.

A pesar de estas diferencias, muchos de los procesos celulares y moleculares que se dan en los ratones también se dan en los seres humanos, lo que los convierte en modelos útiles para estudiar las enfermedades humanas. Como los seres humanos y los ratones son muy similares a nivel celular (ambos son mamíferos), es probable que las células humanas también tengan copias de seguridad de su epigenoma.

Mirando hacia el futuro

El método ICE es un hito importante para la investigación contra el envejecimiento. Es probable que los futuros experimentos sobre el epigenoma de los ratones cuesten menos y sean más rápidos, ya que los ratones ICE alcanzan la “vejez” tras solo seis meses, en lugar de los 1,5 a 2 años habituales.

Deberían realizarse más experimentos para determinar cómo la terapia génica con OSK induce el notable “programa de rejuvenecimiento” observado en ratones. Quizás se puedan identificar otras formas más eficaces de restablecer la copia de seguridad epigenética.

Los investigadores esperan que esta publicación no solo sirva de inspiración a los científicos para seguir investigando cómo controlar nuestra edad biológica, sino también para prevenir enfermedades y afecciones asociadas a la vejez, como la diabetes tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares (la principal causa de muerte en la mayoría de los países).

Un interesante ensayo clínico sobre la suplementación con NMN: Sigue leyendo este prometedor estudio sobre el NMN.