Op 12 januari 2023 verscheen er een baanbrekend onderzoek dat onze kijk op veroudering op zijn kop zet. Als je denkt dat veroudering een onvermijdelijk evolutionair proces is en dat de titel van deze pagina niets meer is dan schaamteloze clickbait, dan kan de samenvatting van deze nieuwe publicatie je perspectief wellicht veranderen.

Deze baanbrekende publicatie is het resultaat van diverse experimenten die de afgelopen tien jaar zijn uitgevoerd. Het vormt een belangrijke mijlpaal die de manier waarop wetenschappers onderzoeken op het gebied van verouderingsonderzoek zullen opzetten, ingrijpend zal veranderen, en kan bovendien bijdragen aan de ontwikkeling van een uniforme aanpak voor de behandeling van ouderdomsgerelateerde aandoeningen.

Samenvatting

De auteurs van dit artikel hebben een goed doordachte, beeldende metafoor gebruikt om een beeld te schetsen van de belangrijkste bevindingen van deze vrij complexe publicatie:

• Het genoom van zoogdieren kan worden beschouwd als onze biologische hardware.
• Het epigenoom kun je zien als onze software. Het heeft geen invloed op de hardware, maar bepaalt wel hoe we onze hardware gebruiken.
• Tot nu toe dachten we dat een storing in de hardware (d.w.z. DNA-schade) de belangrijkste oorzaak van veroudering is.
• De resultaten van de experimenten in dit onderzoek wijzen juist op het tegenovergestelde. De software lijkt het biologische verouderingsproces te sturen.
• De onderzoekers hebben de software van de laboratoriummuizen aangetast, terwijl ze ervoor zorgden dat hun hardware onaangetast bleef. Er werd een versneld verouderingsproces waargenomen. Een baanbrekende ontdekking!

Maar het wordt nog beter:

• Daarnaast hebben ze toegepaste gentherapie om de software van de muizen terug te brengen naar een eerdere, jongere toestand.
• Ze weten niet dat dit werkte, maar het werkte wel, en dit wijst erop dat de cellen van muizen een reservekopie van hun software bewaren.
• Als hun software door natuurlijke verouderingsprocessen beschadigd raakt, kunnen we hun jeugdigheid eenvoudig herstellen met behulp van de reservekopie van de cel.

Al met al is dit geweldig nieuws, want het is veel eenvoudiger om onze software te repareren dan de hardware te repareren of te vervangen.

Woordenlijst

Om optimaal gebruik te kunnen maken van onze samenvatting van het onderzoek hieronder, raden we u aan om vertrouwd te raken met de volgende termen:

Achtergrond van het onderzoek

Dit internationaal onderzoek, getiteld „Verlies van epigenetische informatie als oorzaak van veroudering bij zoogdieren”, was 13 jaar in de maak en verscheen uiteindelijk op 12 januari in het tijdschrift *Cell*. Het is geschreven door een internationaal team, waaronder David Sinclair, hoogleraar genetica aan de Harvard Medical School, die bekendstaat om zijn baanbrekende onderzoek naar veroudering en die dagelijks 1 gram NMN inneemt. In de publicatie worden talrijke experimenten beschreven die zijn uitgevoerd om de oorzaken van veroudering op moleculair niveau te achterhalen.

Welke supplementen neemt dr. Sinclair in? Lees zijn routine voor longevity

Eerdere bevindingen en de RCM-hypothese

• Onderzoekers hebben eerder een verband gelegd tussen veroudering en dubbelstrengs DNA-breuken, die zich in ongeveer 10 tot 50 cellen per dag voordoen.
• De laatste tijd zijn er echter twijfels gerezen over de vraag of DNA-mutaties wel de belangrijkste oorzaak van veroudering zijn. Uit verschillende bevindingen bleek dat er wellicht meer aan de hand is.
  • Bij verschillende soorten oudere cellen bleken er maar heel weinig mutaties voor te komen, en bij sommige muizen of mensen is geen vroegtijdige veroudering vastgesteld.
  • Bovendien bleek uit de resultaten van gistonderzoeken uit 1997 dat het verlies van epigenetische informatie, en niet zozeer genetische informatie, mogelijk de oorzaak van veroudering zou kunnen zijn.
  • Vervolgens werden epigenetische veranderingen ook in verband gebracht met veroudering bij dieren zoals vliegen, wormen en naakte molratten.

Dit bracht dr. Sinclair en zijn team ertoe de “RMC-hypothese (Relocalization of Chromatin Modifiers)“ te formuleren.

De RCM-hypothese gaat ervan uit dat veroudering in dierlijke cellen het gevolg is van het geleidelijke verlies van epigenetische informatie en transcriptenetwerken. Het onderliggende mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, is geëvolueerd om onze reactie op celbeschadigingen, zoals dubbelstrengs DNA-breuken (DSB’s), mede te reguleren.

Hoe ICE de RCM-hypothese toetst

Om deze hypothese te toetsen, ontwikkelden de onderzoekers methoden waarmee ze de epigenetische informatie eerst konden afbreken en vervolgens weer konden herstellen, zowel in vitro (in cellen) als in vivo (bij muizen).

Het belangrijkste experiment bestond uit het aanbrengen van tijdelijke breuken in het DNA van de laboratoriummuizen. Deze breuken waren bedoeld om de lichte breuken in de chromosomen na te bootsen die zich in onze cellen en in de cellen van deze muizen dagelijks en in de loop van de tijd voordoen als reactie op blootstelling aan zonlicht, chemische stoffen, kosmische straling en andere omgevingsfactoren.

Houd er rekening mee dat ze willen onderzoeken hoe epigenetische veranderingen van invloed zijn op veroudering; daarom zijn deze breuken zo ontworpen dat ze alleen het epigenoom veranderen. Ze zijn dus niet aangebracht in het coderende gebied van het DNA van de muizen, om genmutaties te voorkomen (d.w.z. niet-mutagene breuken).

De nieuw ontwikkelde methode voor deze opzettelijke chromosomale breuken kreeg de naam ICE-systeem. De proefdieren kregen de toepasselijke bijnaam ICE-muizen.

Als de RCM-hypothese dus klopt, zouden deze mutagene breuken de epigenetische veroudering van de ICE-muizen moeten versnellen en ook andere leeftijdsgebonden kenmerken moeten versnellen in vergelijking met hun naaste verwanten (de controlegroep die geen breuken heeft ondergaan).

Wat gebeurde er nadat de muizen deze breuken hadden opgelopen?

In eerste instantie verschilden hun gedrag, activiteitsniveau en voedselopname niet van die van de negatieve controlegroep. Nadat er een breuk was opgetreden, verlegden de epigenetische factoren hun aandacht simpelweg van het reguleren van genen naar het coördineren van het herstel van de DNA-breuken. Nadat de breuk was hersteld, keerden ze terug naar hun oorspronkelijke taak: het reguleren van genen.

Na één maand ICE begonnen zich echter enkele veranderingen voor te doen. De ICE-muizen kregen last van haaruitval en vertoonden pigmentverlies op hun neus, oren, poten en staart. Deze fysiologische veranderingen worden doorgaans in verband gebracht met muizen van middelbare leeftijd.

Na 10 maanden waren de ICE-muizen ook in gewicht afgevallen, vertoonden ze een lagere respiratoire uitwisselingsverhouding en waren ze minder actief tijdens de donkere fase. Dit zijn allemaal typische kenmerken die wijzen op ouderdom bij muizen. De bevindingen onder de microscoop kwamen overeen met deze waarnemingen: de onderzoekers merkten op dat de bovengenoemde epigenetische factoren na het herstellen van DNA-breuken niet terugkeerden naar hun oorspronkelijke functie. Dit leidde tot chaos en storingen binnen het epigenoom.

Hoewel we er al vrij zeker van kunnen zijn dat de ICE-muizen inderdaad sneller verouderden. De onderzoekers gingen nog een stap verder en gebruikten een door hun laboratorium ontwikkelde methode waarmee ze de biologische leeftijd van de muizen konden meten. De DNA-methylatieklok kan worden toegepast op cellen, weefsels of organismen. De biologische leeftijd van de ICE-muizen was aanzienlijk hoger in vergelijking met de onbehandelde negatieve controles.

Kortom, uit het experiment bleek dat de niet-mutagene DNA-breuken bij muizen, die een weerspiegeling vormen van DNA-breuken in het dagelijks leven:

• Versnelt het verouderingsproces, zoals blijkt uit fysiologische veranderingen, zoals haaruitval, verlies van pigmentatie, een lager lichaamsgewicht, minder beweging tijdens donkere fasen en een lagere RER (respiratoire uitwisselingsverhouding).
• Versnelde veroudering, zoals gedefinieerd door de DNA-methylatieklok, die de biologische leeftijd meet en niet de chronologische leeftijd.
• Dit had een negatieve invloed op het epigenetische landschap toen epigenetische factoren, na het reguleren van het herstel van geïnduceerde DNA-breuken, niet terugkeerden naar de regulering van het DNA.

Deze resultaten ondersteunen de aannames van de RCM-hypothese.

afbeelding van CellPress

Verjonging van ICE-muizen

Op dat moment konden de onderzoekers echter nog niet met zekerheid zeggen dat deze effecten niet door DNA-mutaties werden veroorzaakt. Om deze mogelijkheid uit te sluiten, moesten ze het epigenoom zowel in in vivo- als in in vitro-experimenten resetten.

Om deze “gentherapie” ter herstel van het epigenoom uit te voeren, hebben ze drie genen toegediend die bekend staan als Oct4, Sox2 en Klf4. Dit trio wordt aangeduid als OSK. Deze genen worden normaal gesproken tijdens de embryonale ontwikkeling geactiveerd en zijn van nature aanwezig in stamcellen. Ze helpen volgroeide cellen terug te keren naar een meer jeugdige toestand.

Leuk weetje: In 2020 heeft het lab van Sinclair kon met behulp van deze drie genen het gezichtsvermogen van blinde proefmuizen herstellen

De resultaten van deze gentherapie

De weefsels en organen van de ICE-muizen zijn met succes teruggebracht naar een eerdere toestand die wordt geassocieerd met jeugdigheid. We weten nog niet hoe deze op OSK gebaseerde gentherapie dit bereikt, maar we weten wel dat het werkt. We weten ook dat er een back-up nodig is om gegevens te herstellen. Aangezien de back-up zich niet in de OSK-genen kan bevinden, moet deze zich in de zoogdiercellen van de ICE-muizen bevinden. Met andere woorden: de cellen van muizen bevatten een potentiële fontein van de jeugd, en we hebben een manier gevonden om daar gebruik van te maken!

De belangrijkste punten

Uit de uitgebreide reeks experimenten van de onderzoeker blijkt dat veranderingen in het DNA niet de belangrijkste oorzaak van veroudering zijn. In plaats daarvan lijkt veroudering te worden aangedreven door veranderingen in de structuur van chromatine, een epigenetische factor die verantwoordelijk is voor de vorming van chromosomen.

Voor onderzoekers op het gebied van anti-veroudering zijn deze nieuwe bevindingen buitengewoon bemoedigend en opwindend, omdat het beïnvloeden van moleculen die epigenetische factoren regelen veel eenvoudiger is dan het ongedaan maken van DNA-mutaties. Uit het onderzoek bleek dat we de veroudering van muizen nauwkeurig kunnen sturen. We kunnen het proces versnellen, vertragen of omkeren, precies zoals we dat willen.

Uit de publicatie bleek verder dat de zoogdiercellen van muizen een reservekopie van hun epigenetische informatie opslaan. Met behulp van drie genen die bekend staan als OSK werd het epigenoom aan de hand van deze reservekopie in een jeugdige toestand hersteld.

Zouden de gentherapieën ICE en OSK bij mensen werken?

Laboratoriummuizen vertonen op genetisch en fysiologisch vlak veel overeenkomsten met de mens. Er zijn echter ook aanzienlijke verschillen tussen beide soorten, waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten van preklinische studies.

Een belangrijk verschil is dat muizen een veel kortere levensduur hebben dan mensen, wat van invloed kan zijn op het ontstaan en het verloop van bepaalde ziekten. Bovendien kunnen de grootte en de opbouw van bepaalde organen, zoals de hersenen, bij beide soorten verschillen.

Ondanks deze verschillen komen veel van de cellulaire en moleculaire processen die bij muizen plaatsvinden ook bij mensen voor, waardoor muizen geschikte modellen zijn voor het bestuderen van ziekten bij de mens. Aangezien mensen en muizen op cellulair niveau sterk op elkaar lijken (het zijn in beide gevallen zoogdiercellen), is het waarschijnlijk dat menselijke cellen ook reservekopieën van hun epigenoom hebben.

Vooruitkijken

De ICE-methode vormt een belangrijke mijlpaal voor het onderzoek naar veroudering. Toekomstige experimenten met het epigenoom van muizen zullen waarschijnlijk kostenefficiënter en tijdbesparender zijn, aangezien ICE-muizen al na zes maanden de “ouderdom” bereiken, in plaats van na de gebruikelijke 1,5 tot 2 jaar.

Er moeten verdere experimenten worden uitgevoerd om vast te stellen hoe OSK-gentherapie het opmerkelijke “verjongingsprogramma” teweegbrengt dat bij muizen is waargenomen. Misschien kunnen er andere, efficiëntere manieren worden gevonden om de epigenetische back-up te herstellen.

De onderzoekers hopen dat deze publicatie wetenschappers niet alleen zal inspireren om meer te leren over hoe we onze biologische leeftijd kunnen beïnvloeden, maar ook om ziekten en aandoeningen te voorkomen die verband houden met het ouder worden, zoals diabetes type 2, neurodegeneratieve aandoeningen en hart- en vaatziekten (de belangrijkste doodsoorzaak in de meeste landen).

Een veelbelovend onderzoek bij mensen naar NMN-suppletie: Lees verder over dit veelbelovende onderzoek naar NMN.